Крошечный, но отважный мышонок Стюарт Литтл, всем сердцем принятый семьёй Литтл и нашедший в их доме настоящую любовь и верного друга в лице старшего брата, вновь оказывается в эпицентре головокружительных событий. На этот раз его ждёт самое масштабное и опасное путешествие, где для выживания потребуются совершенно новые навыки. Наставником в суровых законах дикой природы становится умудрённый опытом скунс Рико, а его подруга, эксцентричная кошка Снежок, обретает родственную душу в лице вольного бродяги Монти. Кажется, семья уже прошла через многое, но самые серьёзные испытания, которые проверят их мужество и сплочённость, ещё впереди. Им только предстоит узнать, какие невероятные открытия и угрозы таит неизведанная дорога.